展平医生的科普号

关于proGRP诊断及预测小细胞肺癌治疗疗效的研究论文，已于2018年7月发表于JCMM杂志。全文链接如下：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jcmm.13722摘要背景：胃泌素释放肽前体（proGRP）是胃泌素释放肽的前体，其水平在小细胞肺癌（SCLC）中明显升高。我们的目的是比较proGRP和神经元特异性烯醇化酶（NSE）对SCLC的诊断价值，并探究proGRP水平的变化是否可以预测疗效。方法：回顾性纳入在南京市胸科医院首诊、有明确病理诊断、有治疗前的proGRP和NSE检测，且治疗随访过程中连续监测proGRP水平的患者。proGRP水平用Elecsys ProGRP Assay试剂盒检测。数据的统计分析用SPSS v20.0和GraphPad Prism实现。结果：共75名SCLC、234名非小细胞肺癌（NSCLC）和264名良性肺部疾病（BLD）患者被纳入。SCLC组的proGRP和NSE水平均较NSCLC和BLD组明显升高，广泛期SCLC的proGRP水平较局限期明显升高（P≤0.001）。无论与何种疾病鉴别，proGRP对SCLC的诊断效率都较NSE高。然而，如果用二者联合诊断SCLC，其诊断效率最高。SCLC与不同的疾病鉴别时，其截断值（cutoff value）各不相同。SCLC分别与NSCLC、BLD、以及NSCLC和BLD鉴别时，其cutoff值分别为114.35pg/ml, 162.55pg/ml, 和116.05pg/ml。对治疗有反应的患者，其proGRP水平在化疗第一周期以后即明显下降，并在后来的治疗随访过程中保持下降趋势；而对治疗无反应的患者，proGRP水平没有明显的下降趋势。结论：与NSE相比，proGRP对SCLC的诊断效率更高，它可以更好的反映肺部病灶对化疗的反应。

随着生活水平的提高，高分辨肺部CT在体检中越来越普及，经常会在胸外科和呼吸科门诊遇到肺部结节问题，原因都是在体检报告中看到这个名词——磨玻璃结节。磨玻璃结节的定义：磨玻璃结节是一个肺部薄层CT影像描述一类结节影的专用名词，指肺内有局灶性结节样密度增高影，影子的边界清楚或不清。而且，病变密度又不足以掩盖在其中走行的支气管血管束，这一典型的征象称为磨玻璃密度结节（Ground-Glass Nodule GGN）。就像在肺部组织上蒙上了一小片磨玻璃一样。同时，根据其内是否含有实性成分，可分为纯磨玻璃结节、部分实性结节。事实上，肺部磨玻璃样结节是指在胸部CT检查时发现，表现为密度轻度增高的云雾状淡薄影/圆形结节，样子像磨砂玻璃一样。关于磨玻璃样结节，大多数的老百姓，甚至一些医务人员，都会有很多“认知误区”。今天挑几个常见的，给大家解答一下。什么情况下会出现磨玻璃结节呢？一般来说，肺内的良、恶性病变有时候均可以在肺部薄层CT影像上表现为磨玻璃结节，常见的原因可以是炎症、出血、腺瘤样增生，当然也有可能是早期肺癌，包括原位癌、微浸润癌。在患者拿着肺部磨玻璃结节的影像学报告咨询医生时，医生往往建议患者在较长的时间内随诊复查，而不是根据一次检查结果做出是良性病变还是恶性病变的结论。也就是说，出现肺部磨玻璃结节并不一定就是罹患肺癌，因此，患者也不需要谈磨玻璃结节而色变，焦虑而又不知所措。什么样的磨玻璃结节有可能预示着得了肺癌呢？一般来讲，弥漫性生长的、边缘不清晰的、以纯磨玻璃表现为主的、短时间随访可消失的多数是良性病变；以局灶性生长为特征的、边缘清晰且伴有明显分叶、空泡、胸膜凹陷征、或病变内有明显实性成分的病变常提示恶性。发现了肺内的磨玻璃结节灶，应该怎样处置呢？首先，不要惊慌，哪怕是表现为磨玻璃结节的早期肺癌，它的生长也是呈惰性表现，倍增时间较长，一般要3-5年，也就是说我们有足够的时间对其进行处置。其次，处置要遵照医嘱进行。医生会根据磨玻璃结节病变的特性为您提供合理的建议，或随诊、或穿刺活检、或手术。首次发现孤立性纯磨玻璃结节后需要三个月进行复查以确定病变是否依然存在，如果病变仍然存在且没有变化则每年CT随访复查，至少持续三年。如果病变持续存在且其内部实性成大于等于5mm，推荐活检或外科手术治疗。另外，需要提醒，因为磨玻璃结节密度浅淡，体积较小，对胸部CT的图像质量要求很高，必须进行高分辨薄层扫描是方可发现，而且在复查中也需注意扫描条件及位置的匹配，这样，不同日期的影像才有可比性。因此，建议选择CT图像质量好的医院进行检查，而且尽量选择初诊医院进行复查，这样方便对病变进行比对。总而言之，肺磨玻璃结节并不可怕。三个月复查消失了的都是良性病变，如果是持续存在的、局灶性的病变要小心一些。特别小的，只需要随访复查，如果复查过程中病灶变大变实了，也不用太过紧张，即便是恶性肿瘤，多数也属早期肺癌，及时进行外科手术切除即可。目前大多数病变微创手术就可以根治，如果术后病理确诊为早期肺癌，也不需要进行放疗和化疗。另外，还有些问题需要特别的注意：问题一：磨玻璃样结节都会癌变吗？判断一个磨玻璃样结节会不会癌变， 要结合其大小、密度，以及在磨玻璃样结节的中央有无高密度影像、有无空炮征象及血管征象等等。且如果经过长期观察，结节不消失的磨玻璃样结节变成肺癌的几率非常大。问题二：发现磨玻璃样结节后，要尽快手术吗？当第一次发现肺部磨玻璃样结节后，首先要做的是随访和观察。因为磨玻璃样结节多是惰性细胞斑块。也就是说，它发展比较慢。因此，不宜做过早、过多的干预，也不应对病人过度治疗，换句话说对磨玻璃样结节用抗生素治疗的理念是错误的，特别是没有感染的症状的病人。一般说来，磨玻璃样结节的直径<8mm，甚至更小，应该观察，不主张轻易接受手术治疗。因为这种磨玻璃样结节细胞成分很少、比较薄，在切下来的标本里很可能找不到这个结节，那就无法做病理检查。其次，刚才说过，磨玻璃样结节是个“懒东西”，长得慢。即使是恶性肿瘤，也是原位癌，可能在数年之后，结节会长大，那时再手术，效果和一发现就手术是一样的。我们无需让病人过早承受手术的痛苦。如果磨玻璃样结节发现时，直径就>8mm，中央有高密度影像，就要引起关注。这类磨玻璃样结节癌变的几率比较大。当磨玻璃样结节中央的实质性病变增多，且结节本身的边缘在不断长大，就需要外科干预了。

3. 肺部孤立性结节的处理肺部结节患者有3个基本的处理措施：（1）连续CT扫描进行密切随访观察；（2）进一步的诊断性检查（影像学、活检或两者结合）；（3）外科手术切除。显而易见，如果结节的恶性概率为0，密切随访观察最佳。相反，如果结节的恶性概率接近1，在适当的分期检查后，直接手术切除最佳。而对于那些肺部结节的恶性概率在0和1之间的患者，进一步的检查是最好的选择。下文将从这三个方面入手，详细阐述每个处理策略的选择时机、支持证据、不足及其不确定性。3.1 密切随访观察密切随访观察主要指连续CT扫描监测，通常适用于检查前恶性概率相对较低（<5-10%）患者。多数肺癌筛查试验结果显示，密切随访观察是较好的处理策略，因为筛查所检测的肺部结节大多恶性概率较低。该处理策略的首要不确定便是延迟的风险，特别是原本可早期手术切除的病变在观察过程中发生了转移。虽然最佳的影像学随访尚未明确，Fleischner Society推荐了共识的肺部小结节影像学随访时间，主要基于结节的大小和肺癌危险因素的有无。许多恶性病变的生长倍增时间为20到300天，所以临床上普遍认为影像学检查稳定达2年者通常提示为良性病变[19, 20]。有研究结果显示，纯磨玻璃样结节的平均倍增时间为813天，半实质病变为457天，而实质病变为149天。因此，有观点认为健康个体发现纯磨玻璃样变结节应影像学随访超过2年。虽然存在上述不足，目前仍认为2年影像学稳定是区别良恶性结节的一个重要依据，而一些病人如结节为磨玻璃样变或半实质样，可以考虑将随访时间适当延长。连续CT扫描证实结节有生长加速或产生实质性成分时应考虑进行进一步组织学诊断，通常是利用CT引导下的针吸活检或外科手术。3.2 诊断性检查当结节的恶性概率居中约10-60%时，进一步诊断性检查是推荐的处理策略。其中包括PET/CT，CT引导下针吸活检和支气管镜检查等。3.2.1 PET研究显示，PET诊断恶性病变的敏感性和特异性能够达到87%和83%[22]。当检查前恶性概率低，PET检查阴性时，患者可选择密切随访观察。PET也有其不足之处。首先，PET对直径小于8-10mm的结节敏感性不佳。在原位腺癌、类癌和粘液性腺癌的患者中，PET可能会表现出假阴性，而假阳性可能出现在有炎症反应的患者（结节病或类风湿性结节）或者感染状态的患者（真菌或分支杆菌感染）。3.2.2 CT引导下经皮肺穿刺活检或针吸活检 （fine-needle aspiration biopsy，FNAB）FNAB是临床上对肺组织进行病理活检的常用方法，尤其是对于位于肺周围离胸壁较近的SPN。诊断的准确性主要取决于操作者的定位和穿刺技术，另外病理学技术水平对结果也有一定的影响。3.2.3 纤维支气管镜技术（fiber optic bronchoscopy，FOB）利用FOB对SPN获取病理诊断的方法包括支气管细胞刷检（BB）、肺泡灌洗（BAL）及经支气管肺活检（TBLB）。支气管内超声、超细支气管镜及电磁导航引导辅助技术的发展提高了TBLB的灵敏度。3.3 手术当肺部结节的恶性概率较高（>60-70%）时，电视辅助胸腔镜手术（Video-assisted thoracic surgery, VATS），是推荐的处理策略，既能够进行诊断也可以进行进一步的治疗。如果术中冰冻病理提示结节为良性，则只需要进行楔形切除，若病理提示结节为恶性，则应选择手术切除并系统性淋巴结清扫。4. 肺部结节处理的临床路径肺部结节处理策略的制定需要对结节的恶性概率，手术切除的风险，诊断性检查的难易程度和患者个人倾向综合考虑。处理决策过程应该由患者病史和体格检查开始，主要在于评估肿瘤概率和估计手术风险。参考2012年ACCP发表的肺癌诊治指南中对于SNP的处理策略，并结合Ost[4]提出临床经验，我们重新制定了SNP处理策略流程图，实质性肺部结节的处理策略。由于GGO缓慢的生长特性，对于GGO或半实质性结节有其特殊的处理模式，建议短期内随访，尽早行诊断性穿刺或手术切除，尽快明确病理诊断。上文所述提示，对肺结节的诊断和处理应该从估算结节的恶性概率开始，然后通过评估手术的利与弊，考虑治疗带来的后果。同时需要考虑到患者的身体状况、并发症及个人偏向而改变。结节恶性概率高的患者，手术是首选。恶性概率居中的患者，CT引导下针吸活检或者PET检查是最佳选择。该文章部分内容2013年发表于国际期刊-J Thorac Dis. 2013 Dec;5(6):824-829。

作为国内较早关注肺部结节的诊治的临床团队，对肺部结节的早期诊断及治疗策略具有丰富的临床经验。肺部结节的恶性概率评估肺部结节的恶性概率随大小而改变。直径大于30mm的病灶定义为团块（masses）而非结节，且现有研究结果显示团块提示为恶性可能性较大。在多个肺癌筛查试验中，直径小于5mm的肺结节的恶性概率为0-1%，直径在11至20mm的肺结节的恶性概率有33-64%，而直径大于20mm的肺结节的恶性概率达到64-82%。结节的边界特征也用于帮助评估良恶性。不规则、分叶状或毛刺状边界通常较光滑边界的恶性可能性高。与实质样结节相比，磨玻璃样或半实质样肺部结节的恶性概率高。对肺部结节进行恶性概率的评估和判断对后续的处理及治疗至关重要。首先，应根据患者的临床危险因素和肺部结节的CT特征进行结节恶性概率的评估。临床评估包括患者的病史和体格检查。提示恶性概率高的临床危险因素有结节大小、年龄、肿瘤史、吸烟史、慢性阻塞性肺疾病史、石棉接触史，目前，最为大家所接受的是Ost等提出的肺部结节恶性概率评估标准，见Table 1，2。表1肺结节患者的肺癌危险因素和肿瘤风险（参考Ost等）肿瘤风险因素低中高结节大小（直径mm）<88-20>20年龄（岁）<4545-60>60肿瘤病史无肿瘤病史有肿瘤病史吸烟史从未吸烟吸烟，每天<1包吸烟，每天≥1包戒烟史戒烟≥7年戒烟<7年从未戒烟慢性阻塞性肺疾病无有石棉接触史无有结节特征光滑分叶毛刺表2 亚厘米结节（<8mm）监测的CT扫描频率(参考Gould 等)结节大小无肺癌危险因素有肺癌危险因素≤ 4 mm选择性随访12个月首次随访，若稳定，无需进一步随访>4-6 mm12个月首次随访，若稳定，无需进一步随访6到12个月首次随访，若稳定，18至24个月再随访>6-8 mm6到12个月首次随访，若稳定，18至24个月再随访3至6个月首次随访，9至12个月再次随访，若稳定，24个月再次随访>8 mm3个月、9个月、24个月各随访一次，动态增强CT、PET和/或活检同无危险因素患者该文章部分内容2013年发表于国际期刊-J Thorac Dis. 2013 Dec;5(6):824-829。

作为国内较早关注肺部结节的诊治的临床团队，对肺部结节的早期诊断及治疗策略具有丰富的临床经验。肺癌是目前世界上致死率第一的肿瘤。临床上，绝大多数患者确诊时已属晚期，仅有约15％的病例有手术切除的机会，早期发现并行手术切除的患者5年生存率将大大提高。由于低剂量螺旋CT在肺癌筛查中地位的确立，以及高分辨率CT设备的普及，孤立性肺结节（solitary pulmonary nodule, SPN）的发现比率正逐年增加。而对于肺部结节的恶性概率的正确评估、良好的处理和及时手术切术对于肺癌患者的生存将大有益处。1.肺部结节的定义目前，孤立性肺结节（solitary pulmonary nodule, SPN）公认的定义为，单一的、边界清楚的、影像不透明的、直径小于或等于3cm、周围完全由含气肺组织所包绕的病变，没有肺不张、肺门增大或胸腔积液表现的肺部结节。SPN病因多种多样，可能为恶性疾病如支气管肺癌，类癌，淋巴瘤和其他肿瘤的单个肺转移，也可能为一系列良性病变如非特异性肉芽肿，特异性肉芽肿感染及错构瘤。肺部结节由数目、大小和密度为基础进行定义。近年来，一个重要类别的肺部结节逐渐增多，即亚厘米结节（subcentimeter nodules），指的是直径小于等于8mm的肺部结节。研究显示，肺部亚厘米结节的整体恶性程度偏低。通过高分辨率CT可对肺部结节进行更精确和详细的分类，磨玻璃样变（ground-glass opacity，GGO）是肺部结节的特殊类型。GGO是指高分辨率CT图像上表现为密度轻度增加，但其内的支气管及血管纹理仍可显示。该征象是一种有特征性而非特异性的影像学表现，可见于肺部多种病变。根据高分辨率CT上GGO内是否含有实性组织成分，将GGO分成三种类型：纯GGO(pure GGO， pGGO)、混合型GGO(mixed GGO，mGGO)和实性结节3型。在临床上我们能经常遇到GGO病人，由于不规范的随访，导致延误患者诊断。图1, A: 2006年4月胸部CT发现左上肺磨玻璃样阴影，约8 mm；B: 2008年1月胸部CT发现左上肺磨玻璃样阴影，略有增大约10mm，但结节中心实变;C: 2011年6月胸部CT发现左上肺GGO病灶明显增大，约16mm；D: 2012年10月胸部CT发现病灶明显增大，约24mm，结节中心实变增大，病灶周围出现毛刺改变。手术切除病灶，术后病理提示腺癌，病理学分期 IA期。该文章部分内容2013年发表于国际期刊-J Thorac Dis. 2013 Dec;5(6):824-829。